약물 대사 효소 CYP (cytochrome P450) 살펴보기

대사 되는 장소

간

간에 대부분의 혈액을 공급하는 문맥(hepatic portal vein)에서 sinusoid로 각종 영양물질이 전달되며, 동맥으로는 산소가 전달된다. 간의 대사 효소는 간에 일정하게 분포되어있지 않기 때문에 약물 대사는 혈류량에 의존하게 된다. 하지만 간경변 환자는 간이 섬유화 되어 혈류량을 예측하지 못하고 달라져서 생체이용률을 예측하는데 어려움을 겪게 된다.

 

 

주로 CYP 대사효소에 의해 약물이 대사되고, 주로 특히 활면 소포체에서 대사 되게 된다. Loxoprofen 같이 세포질의 aldehyde-ketone reductase에 의해서 활성형으로 변하는 예외 약물도 있긴 하다. 이전 글에서는 산화, 환원, 포합 반응 등의 약물 대사의 반응을 모두 살펴보았는데 이번에는 약물의 산화를 일으키는 것만 살펴보고자 한다. NADPH와 산소를 바탕으로 monooxygenase가 산화를 촉매 하며, 특히 약물 대사에 관련된 monooxygenase는 CYP와 FMO(플라빈을 함유한 monooxygenase)이다.

 

CYP는 cytochrome P450계라고도 하며 약물이 대사되는 과정에 관련된 가장 대표적인 효소이다. Hydrophobic binding pocket으로 기질 특이성이 낮기 때문이다. CYP 효소에는 많은 종류가 있으며, 염기서열을 바탕으로 종류가 구분된다. 명명법은 다음과 같다.

CYP@#$

@는 염기서열의 40% 이상이 상동성을 보이는 종류를 family로 분류해서 한 숫자로 표기한다.

#는 subfamily이며 염기서열의 60% 이상이 상동성을 보이는 종류를 알파벳으로 표시한다.

$는 @ family의 # subfamily이면서 $ 번째 isozyme임을 의미한다.

 

대부분의 약물은 많은 CYP 효소 중에서도 CYP3A4에 의해서 대사 된다. 해당되는 약물의 예는 다음과 같다. : Alprazolam, ambroxol, amiodaron, amlodipin, atorvastatin, bupivacaine, budesonide, bupronorphine, carbamazepine, citalopram, clarithromycin, codeine, colchicine, cortisol, cyclophosphamide, cyclosporin, dexamethasone, diazepam, diltiazem, docetaxel, erythromycin, ethinylestradiol, etoposide, fentanyl, finasteride, granisetron, ifosfamide, irinotecan, itraconazole, ketoconazole, lansoprazole, levonogestrel, lidocaine, loratadine, lasortan, lovastatin, meloxicam, midazolam, mifepristone, nicardipine, nifedipine, nimodipine, paclitaxel, prednisone, progesterone, quinidine, retinoic acid, rifampin, ropivacain, salmeterol, sertraline, sildenafil, simvastatin, sulfamethoxazol, tacrolimus, tamoxifen, terfenadine, testosterone, tolterodine, triazolam, verapamil, vinblastine, vincristine, zolpidem 등

임상적으로 많이 쓰이는 약물의 일부만 적었는데도 이렇게 많다. 따라서 약물을 복용할 때 약물의 대사효소가 CYP3A4인지, 그에 따른 약물 상호작용은 없는지 잘 살펴봐야 할 것이다.

 

CYP2D6의 기질도 많은 편이다. 예로는 다음과 같다. : Amitriptyline, citalopram, chlorpromazine, codeine, flecainide, fluoxetine, haloperidol, hydrocodone, imipramine, isoniazid, (s)-metoprolol, paroxetine, propafenone, propranolol, quinidine, risperidone, tamoxifen, timolol, tramadol, venlafaxine 등

 

Citalopram, codeine, quinidine, tamoxifen 등은 CYP2D6의 기질인 동시에 CYP3A4의 기질이다. 이렇게 2개 이상의 CYP가 동시에 어떤 한 약물의 대사에 관련되어 있다면, 다른 약물로 인한 CYP 대사 경로의 저해나 유도 효과는 상대적으로 적을 수 있다.

 

 

소장

소장 점막에는 monooxygenase에 의한 산화 반응, 그 외 다른 효소들로 인해 황산이나 glutathione 등의 포합 반응이 일어나기 때문에, 경구로 복용된 약물에서 초회통과효과가 나타날 수 있다. (초회통과효과란 전신 순환하는 혈액으로 약물이 도달하기 전에 대사 되는 현상이다.) 예로 cyclosprin A는 소장 점막에 있는 CYP3A4에 의해서 대사 되기 때문에 경구 복용 시 흡수율이 낮다. 초회통과효과를 보이는 다른 약물들은 다음과 같다. : Acetaminophen, aspirin, flourouracil, hydrocortisone, imipramine, levodopa, metoprolol, nifedine 같은 dihydropyridine 계 calcium antagonist, propranolol, verapamil 등

 

 

장 내 미생물

미생물이 분비하는 glycosidase, sulfatase 등이 약물을 원상태로 되돌려서 장관 내 재흡수가 될 수 있다. 예로 sulfasalazine을 경구 복용 시 소장에서 흡수가 잘 되지 않는 prodrug 상태에서 장 내 미생물에 의해 소염 효과를 보이는 aminosalicylate와 항생 효과를 보이는 sulfapyridine으로 대사된다.

 

 

폐

대기의 오염 물질이나 독성 물질의 대사에 주로 관여한다. 흡입하는 약물도 폐에 존재하는 CYP 효소에 의해 대사 되기도 한다. 예로 glucocorticoides, theophylline, salmeterol 등이 있다.

 

 

 

 

대사의 변화

보통 나이에 따라 대사능이 달라진다. 음식도 대사에 영향을 미칠 수 있다. 섭취되는 단백질 양이 적어질수록 CYP 양과 활성이 낮아진다. 또 자몽은 CYP3A4의 양을 적어지게 하기 때문에 약물 복용 시 주의가 필요하다.

 

병용약물에 의해서도 대사가 좌우될 수 있다.

먼저 CYP 효소를 저해하여 대사를 저해시키는 약물이 있다. 예로 erytromycin, cimetidine, fluoxetine, ketoconazole, lansoprazole, omeprazole, amiodarone, fluconazole, isoniazid, chlorpeniramine, haloperidol, paroxetine, diltiazem, itraconazole, verapamil 등이 있다. 이런 약물과 효소의 기질인 약물을 병용 투여하면 기질의 약물의 혈중 농도는 증가한다.

대사를 유도하는 약물도 있다. 대사가 유도됨에 따라 배설도 촉진될 수 있다. 예로 insulin, omeprazole, rifampin, phenobarbital, carbamazepine, prednisone, dexamethasone, ethanol, isoniazid 등이 있다.