생리학적 약물동태학 (phyiological pharmacokinetics)

이전 글에서 살펴본 컴파트먼트 모델은 약물의 혈중 농도와 소변으로의 배설되는 것을 바탕으로, 약물의 체내 동태를 예측하거나 약물을 투여하는 계획을 설정하는데 유용하다. 하지만 몸의 각기 다른 특징을 가진 다양한 장기들을 하나의 구획,  또는 2-3개의 구획으로 묶어 모두 같은 약물 분포를 보인다고 하는 가정을 전제하고 있기 때문에 한계가 있다. 이때 장기의 구조와 다양한 생체 내 요인들을 고려해서 약물의 동태를 알아보는 것이 바로 생리학적 약물동태학(phyiological pharmacokinetics)이다. 이전 글에서 살펴본 컴파트먼트 모델은 약물의 동태를 설명할 때 1차 속도식을 이용하는데 반해서 생리학적 약물동태학에서는 각각의 장기에 혈류량과 클리어런스를 사용하여 설명한다.

 

우선 약물의 체내 동태에 대한 기본적인 특징은 다음과 같다.

• 약물은 혈류에 의해 각 장기로 이동하고, 혈관에서 조직으로의 약물의 이동은 매우 빠르고 혈관과 조직간에 농도 평형이 유지되기 때문에 정비례가 성립된다.
• 혈장 단백질과 결합하지 않은 비결합형 약물이 세포막을 바로 투과하여 장기 및 조직으로 흡수될 수 있고, 그에 따라 대사 및 배설이 될 수 있으며, 혈액과 조직에서의 비결합형 약물의 농도는 같다.
• 약물의 단백 결합과 해리는 순간적으로 일어난다.

조직 내의 약물량의 변화 속도는 약물이 유입되는 속도에 유출 및 소실되는 속도는 빼면 된다. 각각의 속도는 혈류와 혈중 약물농도에 비례한다. 조직에서 약물이 소실되는 속도는 체액 중 약물의 농도에 대한 약물 소실 속도의 비인 클리어런스와 체액 중 약물의 농도를 곱한 값이다. 클리어런스는 어떤 체액을 선택하냐에 따라 조직 클리어런스와 고유 클리어런스로 나눌 수 있다.

조직 클리어런스는 장기 클리어런스라고도 하는데, 각 장기 및 조직에서의 약물의 농도에 대한 약물 소실 속도의 비이다. 정상상태에서 속도의 변화가 없다는 점을 미루어 식에 대입하면, 약물이 남아있는 농도에 약물이 유입되는 농도를 나눈 추출률(extraction rate)를 계산할 수 있다.

고유 클리어런스는 약물이 흡수될 수 있는 형태인 비결합형 약물의 농도를 계산한 것으로 장기 클리어런스에 조직 중 비결합형 약물의 분율을 곱하면 된다. 전신 클리어런스는 혈액 중의 약물 농도에 대한 약물 소실 속도의 비이다.

 

약물 소실은 생체이용률에 영향을 미친다. 특히 경구 복용된 약물이 소화관에서 흡수된 후, 소화관이나 간에서 소실되고 난 뒤 전신 순환계로 들어가기 때문에 생체이용률이 1보다 작아지게 되는데, 이를 초회통과효과(first-pass effect)라 한다. 하지만 생체이용률이 낮은 것에 영향을 더 미치는 것이 간에서 소실되는 것인지 아니면 흡수가 잘 안 되서인지는 잘 구분하기가 어려운데, 정맥 주사 시의 값을 대입하면 구분하기 쉽다.

우선 시간에 따른 혈중농도 그래프에서 AUC 대비 AUMC(; area under the first moment curve; 1차 모멘트 곡선하면적)의 값이 약물의 평균체류시간(MRT; mean residence time)이다. MRT는 투여된 부위로부터 약물이 전신 순환계로 들어가는데 걸리는 평균 시간과 순환계에 도달 후 소실되는데 걸리는 평균 시간의 합이기도 하다. 경구 복용한 약의 평균체류시간에서 정맥 주사 후의 평균체류시간을 빼면 투여된 부위로부터 혈중 흡수되는데 걸리는 평균시간이 된다.

 

혈류량과 고유 클리어런스, 비결합형 약물의 분율이 일정한 경우 약물량의 변화속도가 농도에 비례하는 1차 속도식이 성립되고, 이때 선형 모델로 약물을 설명할 수 있다. 즉 이런 약물은 용량 비의존적으로, 비선형 모델로 설명되는 약물은 용량 의존적으로 작용한다.

 

 

생체의 크기가 형태와 기능, 현상과 어떤 관계가 있는지 수학적으로 규명하는 이론이 바로 상대변화측정론(allometry)이고, 함수로 나타내는 것이 상태변화측정법(allometric scaling)이다. 약물동태학에서는 보통 체중으로 클리어런스와 분포 용적, 반감기를 예측한다.

 

앞에서 계속 장기 또는 조직을 하나의 구획으로 구분지어 생리학적 모델(physiological models)을 설명했다. 실제로는 약물이 각종 장기로 이동하기 때문에 다른 모델을 이용한다. 바로 각 장기를 혈관으로 연결시킨 생리학적 체내동태 모델(PBPK; physiologically based pharmacokinetics)이다. 우선 이 모델을 구성하는 장기는 고유한 혈류량과 부피, 분배계수와 대사 값을 가져야 한다. 또 이 모델에는 필수로 포함되어야 하는 장기가 있다. 약물의 작용 부위가 되는 장기, 또 약물의 흡수와 분포 및 대사, 배설에 영향을 미치는 장기가 바로 그에 해당된다. 따라서 약물이 작용하는 부위와 투여되는 경로에 따라 모델의 구성이 달라질 수 있다. PBPK 모델은 구성하는 요소에 제한은 없지만 요소가 많을수록 복잡해지고 검증해야하는 자료가 많아야 하는 단점이 있다. 그래서 앞의 글에서 살펴본 것처럼 컴파트먼트 모델처럼 비슷한 특성을 갖는 장기들끼리 묶어서 간소화하는 방법이 있다. 모델에 반영할 장기를 고른 이후 서로 혈관으로 연결 지어 각 구성요소 간에 약물이 이동을 나타낼 수 있다. 이 모델을 통해서 약물의 혈중 농도뿐만 아니라 각 장기에서의 시간에 따른 약물 농도 변화를 알 수 있다. 또 약물의 단백 결합률 등의 다양한 변수들이 약물의 동태에 미치는 영향을 예측할 수 있다.