약물이 소실되는 과정 - 대사 (biotransformation)

이전까지는 약물이 어떻게 해서 우리 몸에 들어오는지에 관해서 중점적으로 봤다면, 약물이 몸 밖으로 나가서 없어지는 과정에 대해 보고자 한다. 약물이 흡수되어 분포된 후에는 대사와 배설이 되어 최종적으로 몸에서 없어지는데, 그 속도를 systemic clearance로 할 수 있다. 이 것은 약물의 혈중 농도나 반감기를 결정하는 중요 인자이다.

 

 

대사 과정은 약물이 없어지는 과정의 일환으로 생각하는 경우가 대다수이며, 실제로 대부분의 약물은 그에 해당한다. 대사에는 phase Ⅰ와 Ⅱ가 있으며, Ⅱ는 주로 acetyl 기나 황산, glucuronide 포합 반응으로 약물의 수용성을 증가시켜서 배설을 촉진하도록 하는 역할을 하게 된다.

하지만 어떤 약물은 대사 과정으로 인해서 약효를 갖는 활성 대사체가 생기기도 하며, 그런 약물을 'prodrug'이라고 한다. Prodrug의 예로 phenacetin, nitroglycerin, enalapril, tenofovir, camphor 등이 있다.

• Phenacetin: 대사 되어 acetaminophen으로 되어 해열 진통 효과를 나타낸다.
• Nitroglycerin: glutathione-S-transferase 등의 대사 효소에 의해서 denitrate 되어 nitric oxide가 만들어지고 그로 인해서 혈관이 확장되는 효과를 나타낸다.
• Enalapril: 흡수되는 과정에서 바로 대사 되어 enalaprilat으로 바뀌고, 혈압을 낮추는 작용을 하게 된다.

Prodrug으로 만드는 이유는, 효과를 나타내는 약물이 맛이나 냄새가 역한 경우 그것을 개선시키기 위해서 또는 약물의 용해도를 증가시키거나 장에서의 흡수를 개선시키기 위해서이다. 즉 활성형 약물을 화학적으로 바꿔서 prodrug 화하여 몸에 흡수가 잘 되도록 한 후 대사에 의해 활성형으로 다시 변화되게 만드는 것이다.

흡수를 개선시킨 대표적인 형태는 ester prodrug인데, 활성형 약물에 비해 지용성이 높아지므로 흡수가 용이해지고, 흡수되고 나서는 장에 존재하는 esterase에 의해 활성형으로 된다. 대표적인 예가 bacampicillin이며, 경구 복용 시 흡수되고 나서 de-esterification 작용으로 ampicillin으로 된다. 지용성을 높이는 또 다른 방법 중 하나는 소장의 transporter에 약물이 인식하도록 prodrug화 하는 것이다.

 

이와 반대로 약물이 대사되어 높은 반응성을 갖는 대사체로 변화되면 생체 내의 단백질이나 핵산 등과 결합하여 세포 독성이나 알러지, 최기형성 등 각종 안 좋은 반응을 나타낼 수 있는 경우도 있다. 예로 acetaminophen의 대사체인 N-acetyl-p-benzoquinoneimine은 반응성이 높아서 간세포를 파괴하여 간독성을 일으킨다.

 

 

대사로 인해 약물이 대사체로 변환되면 수용성이 높아져서 소변이나 담즙으로 빠져나오게 된다. 소변으로 배설되는 과정에서 지용성이 높은 물질의 경우 세뇨관에서 재흡수가 되어 다시 혈액 중으로 다시 돌아올 수 있다. 극성이 높거나 분배계수가 증가된 대사체는 세뇨관에서의 재흡수의 가능성이 낮다.

 

 

 

약물 대사 반응

약물 대사는 크게 phase Ⅰ와 Ⅱ로 나눠진다고 언급했는데, 그 차이점을 자세히 살펴보려고 한다.

 

Phase Ⅰ

가수분해 : 주로 ester 기의 carboxylic acid로의 가수분해, amide 기의 amine으로의 가수분해, hydrazide의 carboxylic acid로의 가수분해가 일어날 수 있다. Ester 기의 가수분해의 대표적인 예는 국소 마취제인 procaine이다. Amide 기의 가수분해는 ester기에 비해 천천히 일어나며 예로는 phenacetin이 있다. Hydrazide의 예로는 isoniazid가 있다.

 

산화 : Alkyl 기의 수산화 반응의 특징은 탄소수가 증가하면 말단 쪽의 탄소가 산화된다는 것이며 예로는 phenobarbital이 있다. 방향환에 수산화 되는 반응의 대표적 예는 acetanilide가 acetaminophen으로 되는 것이다. 산소 원자에 가까이 있는 탄소가 수산화 되어 dealkylation 된 것이 O-dealkylation인데, phenacetin이 acetaminophen이 되는 것이 그 예이다. 산소가 아니라 질소 원자인 경우는 N-dealkylation이라고 한다.

 

환원 : 보통 CYP계 효소에 의해 일어나지만 장 내 세균 효소에 의해 일어나기도 한다. 후자인 경우 생물 종에 따라서 약물의 대사체가 달라지게 된다. 반응은 nitro 기나 azo 기가 amine으로 환원되거나, 탈할로겐 반응 등이 있다.

 

 

Phase Ⅱ

약물 그 자체나 아니면 약물이 phase Ⅰ 대사 과정을 거쳐 생성된 대사체가 황산·아미노산·glucuronic acid 등의 생체 내 물질과 결합되어 극성이 높아지게 되며, 배설이 촉진되는 반응이다.

 

아미노산 : Glycine, ornitine, glutamine 등이 포합 되며 그 과정에서는 CoA ligase인 acetylsynthetase가 관여한다.

 

황산 : sulfotransferase에 의해 포합되며 보통 steroid, phenolic drug, acetaminophen 등의 대사 과정에서 주로 관찰된다.

 

Glucuronidation : UDP-glucuronate(UDPGA)가 활성 공여체로 관여하며 주로 hydroxyl 기, carboxylic acid 기 등에 glucuronic acid를 포합 하는 반응이다. 기질이 저농도일 때는 같은 기질을 두고 친화성이 좀 더 높은 효소에 의해 황산이나 아미노산 포합 반응이 먼저 일어나지만, 기질의 농도가 커질 때는 glucuronide 포합 반응이 더 증가할 수 있다.

 

Glutathione : Glutathione-S-transferase에 의해 mercapturic acid가 만들어지고, 소변보다는 담즙으로 많이 배설된다. 보통 독성이 강하거나 발암성을 갖는 물질이 이 반응으로 대사 된다.

 

Methylation : Methyltransferase에 의해 S-adenosyl-L-methionine과 반응하여 hydroxyl 기나 1급 아민기 등에 메틸기가 포합 되는 반응이다. 다른 것과는 반대로 수용성이 감소하여, 대사보다는 histamine 등의 내인성 물질의 대사에 주로 관여한다고 추측된다.

 

Acetylation : Amino 기를 갖는 약물이 대상이 되며, acetyltransferase에 의해 일어나며 수용성이 감소되는 특징이 있다.