임상시험에서 이용되는 약물동태학과 약물동태 시험

이전 글에서 약품을 개발하는데 필요한 단계 중 탐색단계와 전 임상단계, 그리고 그때 이용되는 약물동태학을 살펴보았다. 이번에는 약품 개발에 있어서 마지막 단계인 임상시험 단계를 살펴보고자 한다.

 

임상 제1상은 건강한 성인을 대상으로 하는 시험이다. 약의 용량과 용법, 투여 경로는 환자에게 투여할 예정인 방법과 동일하게 한다. 건강한 성인에게 투여 후, 약물의 혈중 농도와 변화와 배설량, 부작용 등을 관찰한다. 이때 약물동태학은 측정된 혈중 약물 농도를 바탕으로 시뮬레이션할 때 이용된다. 단회 투여되었을 때 관찰되는 여러 데이터를 토대로 반복 투여했을 때의 혈중 약물 농도를 예측할 수 있고, 이로 인해 반복 투여 시 약물의 축적성을 예측할 수 있다. 또 투여량을 변화시켰을 때 어떤 변화가 있는지도 관찰하며, 약물의 대사에 대해서도 보게 된다. 경구 투여하는 약은 생체이용률과 음식 등의 상호작용을 관찰하여 용량 및 용법을 정할 수 있다.

 

임상 제2상과 3상은 1상과는 다르게 대상이 실제 환자이다. 약물 투여 후 실제 약효와 안전성을 관찰하며, 최종 용량 및 용법을 결정하게 된다. 임상 1상에서 건강한 성인에게 관찰된 약물 동태가 실제 환자에게 투여하면 달라지는 경우가 있다. 실제 환자에게는 건강한 성인에게서의 약물 용량에서 효과가 없거나 또는 부작용이 발생하는 경우 등이다. 예를 들어 신장의 기능이 저하된 신부전 환자에게 신장으로 주로 배설되는 약을 투여했을 때, 건강한 성인을 대상으로 했을 때보다 부작용이 더 많이 발생할 수 있다.

 

 

 

임상시험에서는 체내 약물 동태를 파악할 수 있는 약물동태 시험이 필요하다. 약물동태 시험은 표준적 약물동태 시험(standard pharmacokinetic study)과 모집단 약물동태 시험(population pharmacokinetic approach)으로 나뉜다.

• 표준적 약물동태 시험: 집단에서 약물동태를 시험하고자 할 때, 약물을 투여한 이후 체내 동태를 나타내는 각종 지표를 각각의 피험자로부터 얻는 시험법이다. 이렇게 얻은 개인의 체내 동태를 나타내는 값을 모아서 통계 내어 평균, 편차 등을 구하기 때문에 표준적 2단계 시험법(STS; standard two stage)이라고도 한다. 각각 개인의 체내 동태 값이 필요하기 때문에 약물 투여한 이후로 약물이 체내에서 80% 이상 사라질 때까지 계속 피험자의 시료를 혈액이나 소변의 형태로 채취해야 한다. 피험자는 수명에서 수십 명 정도가 필요하다. 이 시험에서 중요한 것은 피험자의 상태가 동일해야 한다는 것이다. 피험자의 상태가 다르면 조건이 달라지기 때문에 통계 내기에 적합하지 않다. 따라서 피험자의 상태가 시간에 따라 달라지게 되는 컴파트먼트 모델인 경우, 같은 피험자에 같은 시험을 반복하여 시행해야 한다. 하지만 컴파트먼트 비의존적 모델은 피험자가 같은 상태라고 가정하기 때문에 이 시험으로서 피험자의 변동요인을 검토해볼 수 있다.
• 모집단 약물동태 시험: 표준 방법처럼 2단계가 아니라 단 한 번으로 피험자 집단에서의 체내 동태 값을 산출하는 방식이다. 따라서 표준 시험과는 달리 각 피험자에 여러 번 시료를 채취하지 않아도 된다는 장점이 있다. 이 시험은 피험자의 상태가 다 다른 경우에 적용하기 좋다. 실제 환자에서는 임상 시험에서처럼 조건이 정해져 있지 않을 수 있기 때문에, 특정 환자를 피험자로 하거나 다양한 환자를 피험자로 해서 약물 동태의 변동 요인에 대해 광범위하게 보는 경우 이 시험이 적절할 수 있다.

 

임상에서는 우선 표준적 약물동태 시험에 따라 진행된다. 약물이 투여될 때의 제형은 임상으로 적용되는 제형일 필요는 없지만 투여 경로는 임상적용되는 경로로 단회 투여된다. 따라서 정맥 내 투여되는 약물은 시험에서 얻어진 값을 바탕으로 기본적인 정보를 모두 얻을 수 있지만, 다른 경로로 투여되는 경우는 그럴 수 없다. 그렇기 때문에 약물 동태학으로 한 예측이 필요하다. 정맥 외 경로로 투여되는 경우는 건강한 피험자를 대상으로 정맥 투여하여 얻어진 값으로 예측한다. 정맥 투여 시, 안전성 평가가 완료된 시간과 속도에 따른다.

 

시험 시 투여된 약물의 미변화체와 대사체, 혈중농도와 배설의 시간에 따른 변화를 측정하여 각종 값(혈중 최고 약물 농도, 최고 혈중 농도에 도달하는 시간, 시간곡선하면적, 소실속도정수 등)을 도출한다. 이렇게 얻어진 값을 계산하여 약물의 혈중 농도와 약효와의 관계를 알아낼 수 있다. 또 이 시험에서 약물 배설의 기전과 배설에 영향을 주는 요인을 알아내는 것도 중요하다. 예로 간 조직을 이용해서 약물의 대사체나, 대사에 관여하는 효소를 알아낼 수 있고, 대사 효소에 대한 유전적 다형성에 대한 영향도 밝힐 수 있다. 약물의 혈중 농도뿐만 아니라 약물이 혈장 중의 단백질과 결합하는 비율도 약효에 영향을 미칠 수 있기 때문에 이에 대해서도 파악하는 것이 중요하다. 특히 혈장 중 단백질과의 결합에 민감한 약물은 유리형 약물 농도를 측정하는 것이 정확하게 예측하는데 도움이 될 수 있다.

 

단회 투여가 아닌 반복 투여 시에도 이런 파라미터들을 산출하는 것이 중요하다. 앞에서 파악한 값에 대하여 수학적으로 얻어진 값이 반복 투여 시 얻어진 값과 일치하는 가에 대해 알아봐야한다. 이와 같이 파악하는 파라미터들이 전 임상단계에서 얻어진 정보와 비교하여 어떻게 달라졌는지도 봐야 한다. 이에 더불어서 약물에 대한 안전성도 살펴봐야 한다.

이렇게 얻어진 여러 값들과 계산으로 최종적으로 만들고자하는 약물의 생체 이용률을 예측할 수 있고, 만약 제제가 달라진다 하더라도 이를 바탕으로 계산하여 예측할 수 있다.