조건에 따라 달라지는 임상 약물동태 시험과 TDM

임상 약물동태 시험은 피험자의 조건에 따라 달라질 수 있다.

• 나이: 나이가 들수록 신장 및 간 등 장기의 기능이 떨어질 가능성이 높다. 따라서 젊고 건강한 피험자에 비해 고령의 피험자에서의 약물의 체내 동태가 어떻게 달라지는지 알아내는 것이 중요하다. 예를 들어 나이가 들수록 위액의 분비가 줄어들고 그에 따라 위 내 pH가 증가되며, 위 내용 배출 속도가 저하되어 약물의 생체이용률이 변할 수 있다. 고령일수록 체지방량의 비율도 증가하고, 혈장 알부민 농도도 감소한다. 간과 신장에서의 혈류량도 줄어들기 때문에 약물의 배설이 감소할 수 있다. 약물 대사효소의 활성도 감소할 수 있다.
• 질병: 질병이 있을 때 약물 동태는 표준 시험법으로 계산하며, 실제 용법 및 용량을 결정하는데 중요하다. 예를 들어 신장에 질환이 있을 때 혈중 단백질의 농도가 높아지는데, 단백질과의 결합에 민감한 약물은 아무리 간에서 대사 되어 소실되는 약물이더라도 혈중 농도가 신장 질환에 따라 달라질 수 있다. 각각 질환에 있어서 체내 약물 동태를 파악하여, 질환이 있을 때의 약물의 투여량과 용법을 조절할 수 있다.
• 민족: 민족에 따라서 음식 섭취도 다를 수 있고, 유전적인 차이도 있을 수 있기 때문에 약물 동태가 달라질 수 있다. 특히 약물 대사효소가 유전적 차이에 의해 다를 수 있기 때문에 배설 양상이 달라질 수 있다. 또 민족에 따라 체중이나 체지방률이 달라질 수 있기 때문에 이에 의해 분포 용적이 달라지고, 약물 동태가 달라질 수도 있다.
• 약물: 약물 상호작용은 임상시험 전에 in vitro 실험으로 필수적으로 검토되어야 한다. 실제 환자는 대상 약물만 복용하는 경우는 드물고 여러 약물을 함께 투여받는 경우가 많이 때문이다. 약물끼리 혈중 단백질과의 결합에서의 상호작용이 있을 수 있기 때문에 유리형 약물농도에 영향을 주는 약물이 있는지 파악해야 한다. 또 약물 대사 효소가 겹치는 경우에도 상호작용이 있을 수 있다.

 

위에서 살펴본 바에 의하면 임상에서의 약물 동태는 환자의 조건에 따라 달라질 수 있다는 것이다. 약물 투여 시 환자에게 필요한 양만 정확하게 투여하는 것이 중요하다. 따라서 약물 투여 계획(individualization of drug dosage regimens)을 수립하는 것이 중요한데, 약물 투여 계획은 약물 동태학적으로 연구하여 필요한 시간 동안 최적의 유효한 혈중 약물 농도를 유지시키는 것을 목표로 한다. 이것에 대한 연구를 바로 임상 약물동태학(clinical pharmacokinetics)라고 한다. 이에 치료적 용량에서의 혈중 약물 농도를 측정할 수 있는 미량 정량법이 필요하다.

약물의 흡수와 분포, 대사와 배설은 개개인이 다를 수 있고, 또 이에 따라 약물의 혈중 농도가 달라지게 되므로 각 환자에 대해서 therapeutic drug monitoring(TDM)을 하여 결과적으로 투여량 및 투여 간격을 조정할 수 있다. 다만 TDM을 필요로 하는 약물은 유효 혈중농도 범위가 정해진 약물이어야 하고, 동태학적 파라미터가 잘 알려져야 하는 조건이 있다. 실제로 TDM 대상이 되는 약물은 유효 혈중농도 범위가 좁거나 위험한 질병 치료제인 경우가 많다.

 

TDM을 위한 식은 다음과 같다. 정상상태에 도달한 후의 평균 혈중 농도는 유지 투여량에 분포 용적과 소실 속도 정수, 투여 간격을 곱한 값을 나눈 것과 같다. 따라서 바꿔 말하면 유지 투여량은 정상상태의 평균 혈중 농도에 분포 용적과 소실 속도 정수, 투여 간격을 곱한 값과 같다. 경구 투여할 때의 유지 투여량은 아까의 값에 흡수율을 나누면 된다. 정맥 내로 등속 주입 시 처음부터 정상상태의 혈중 약물 농도에 도달시키기 위해 투여하는 loading dose는 정상상태의 평균 혈중 농도에 분포 용적을 곱한 값이다. 이 혈중 농도를 계속 유지시키기 위해 필요한 주입 속도는 loading dose에 소실 속도 정수를 곱한 값이다. 이런 식을 이용하여 환자에게 필요한 약물의 투여량과 투여 간격을 구할 수 있다. 환자에게 투여 계획할 때의 계산된 양을 투여하여 혈중 약물 농도를 측정한 후, 이 투여량에 원하는 혈중농도를 곱하고 실제 측정된 혈중 농도를 나누면 앞으로 투여해야 하는 용량을 구할 수 있다.

 

TDM 대상이 되는 약물: Digoxin (반감기 약 48시간으로 하루 1번 투여), Amikacin, Gentamicin, Tobramycin, Lithium, Phenobarbital, Phenytoin, Valproic acid, Theophylline, Methotrexate 등

TDM 적용 기준: 약물 투여 후 정상상태 도달 시 유효 혈중 농도 범위에 속하는지 확인할 때 필요하다. 환자가 합병증으로 심장이나 신장, 간의 기능이 떨어지거나 저 단백질 혈증이 나타날 때 적용할 수 있다. 또는 고령이거나 임산부, 신생아나 미숙아에 투여 시 적용 가능하고, 소아 환자의 경우 성장에 따라 약물 동태가 달라질 수 있으므로 적용할 수 있다. 또 서로 상호작용이 있는 약물을 병용하는 경우도 가능하다. 치료하는 약물의 제형이나 투여량, 투여 간격이 변경된 경우도 적용해볼 수 있다. 유전적인 인자가 약물 동태에 영향을 미치는 경우도 TDM 적용을 해볼 수 있다.

 

예를 들어 theophylline의 경우 천식 환자 중에서도 심장 질환이 있거나 심질환으로 인한 폐부종이 있는 경우, 미숙아의 경우 특히 배설이 감소된다. 따라서 미숙아 무호흡증 치료에 이용되는 경우 배설 감소를 염두에 두고 TDM을 해서 중독성을 잘 살펴봐야 한다. 또 흔하게 사용되는 cimetidine은 배설을 억제할 수 있으므로 약물 병용 시 주의해야 한다.