유전적 특성에 따른 약물 조절 - 대사 효소 (CYP2D6, MT, UGT), 약물 수용체

이전 글에서 Phase Ⅰ(1상)에서의 약물 대사효소, 그중에서도 CYP2C9, CYP2C19의 유전적 변이에 따라 약효가 달라질 수 있다는 사실에 대해 봤었다. 이번에는 CYP2D6를 보고자 한다.

 

CYP2D6

임상적으로 사용되는 약물의 25% 정도가 이 효소에 의해 대사 된다. 대표적인 기질로 알려진 것은 항부정맥제, codeine, β-blocker, 항정신병약, 항우울제 등이다. 항우울제에는 삼환계 항우울제인 imipramine, trimipramine, doxepin, nortriptyline, clomipramine, desipramine 등과 SSRI(selective serotonin reuptake inhibitors)에 속하는 paroxetine, fluoxetine 등이 있다.
한국인의 CYP2D6을 발현하는 2개의 대립 유전자 모두 야생형을 갖는 정상 대사자가 약 25%, 2개 유전자 중 하나가 *5 (효소 발현이 되지 않는다.) 또는 * 10 (효소 활성이 줄어든다.)으로 된 중간 대사자(IM)가 약 45%, 2개 유전자 모두 *5 또는 *10인 느린 대사자(PM)가 약 27%를 차지한다. 백인의 일부는 유전자 중복을 갖고 있어 초고속 대사자(ultrarapid metabolizer; UM)에 속한다. 대사가 빠를수록 같은 용량을 투여해도 약효가 더 낮게 나타날 수 있다. 대사가 느릴수록 같은 용량을 투여해도 약효 및 부작용이 높게 나타날 수 있다. 특히 항우울제 중 TCA(tricyclic antidipressant; 삼환계 항우울제)에 속하는 약물의 부작용인 파킨슨증, 지연성 이상 운동증 등의 빈도가 높게 나타날 수 있다. SSRI에 속하는 항우울제의 부작용도 높게 나타날 수 있다. 실제로 미국에서 소아가 fluoxetine을 복용 후 사망한 사례가 있었는데, 사후 검사를 통해 효소 활성이 낮다는 것을 발견했다.
약물이 CYP2D6에 의해 대사 되어 활성형으로 바뀌는 약물은 그 반대의 결과가 나타난다. 이에 해당하는 약은 codeine이며, 이 효소에 의해 활성형인 morphine으로 바뀌어서 진통효과를 나타낸다. 이 경우 대사가 빠를수록 약효 및 부작용이 높게 나타날 수 있어 주의해야 한다.

Phase Ⅱ (2상)

2상 대사에 관여하는 효소는 MT(methyltransferase), UGT 또는 UDP (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase), GST(glutathione-S-transferase), SULT(sulfotransferase) 등이 있다. 이중 2가지 효소만 알아보고자 한다.

MT

MT(methyltransferase)는 ATP와 L-methionine에서 합성되는 S-adenosylmehtionine의 methyl을 단백질이나 DNA 등의 작은 분자에 옮겨주는 metylation 효소이다. COMT(catecholamine O-methyltransferase), HNMT(N-methyltransferase), TPMT(thiopurine S-methyltransferase) 등이 사람 체내에 존재하는 MT이다.
Thiopurine계 약물에 S-methylation을 시켜서 약물이 불활성화 되도록 하는 효소가 TPMT이다. Thiopurine계 약물은 면역 억제와 세포 독성의 효과를 나타내서 류마티스 질환이나 다른 자가면역질환, 장기 이식 시 또는 백혈병에 쓰일 수 있다. 이에 해당하는 약은 대표적으로 6-mercaptopurine이나 이것의 전구체인 azathioprine이 있고, 치료 유효 범위가 좁으므로 유의해야 한다.
마찬가지로 유전적 다형성이 TPMT의 활성에 영향을 미칠 수 있다. 사람의 10%에서 2개 대립 유전자 중 하나가 TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3C 여서 효소 활성이 중간 정도이다. 0.3%에서 2개 대립 유전자 모두가 변이 유전자에 속해서 효소 활성이 거의 없다고 볼 수 있다. 중간 활성 TPMT를 갖는 환자에게는 부작용 및 독성을 줄이기 위해 용량 감소가 필요하며, 활성이 거의 없는 환자에게는 표준 용량의 10% 이하로 투여해야 한다.

UGT

기질을 glucuronide 시켜서 글루쿠론산 포합체로 만들며, 대부분 간에 존재한다. 2상 대사의 가장 많은 부분을 담당하는 효소 군이다. 기질에는 화학물질이나 약물, 또 내인성 물질인 steroide hormone, billirubin, 담즙산 등이 포함된다. 사람의 UGT 효소 군은 크게 4개로 나뉜다.
대장암이나 폐암 등 고형암에 쓰일 수 있는 항암제인 irinotecan은 이 효소의 직접적인 기질은 아니지만 영향을 받는 약물이다. 우선 irinotecan은 carboxylesterase에 의해 활성형 대사체인 SN-38(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)으로 되어야 topoisomerase Ⅰ을 저해하여 항암효과를 나타낼 수 있으며 부작용인 설사도 일어날 수 있다. 활성형 대사체 SN-38이 바로 UGT 효소군의 기질이다. 특히 간의 UGT1A1, UGT1A7, 나머지 조직에서 UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10 등에 의해서 glucuronide 된 후 불활성화되어 담즙이나 소변을 통해 배출된다. UGT1A1*28 대립유전자가 있으면 SN-38의 글루쿠론산 포합 대사가 낮아져서, 약효도 높지만 부작용인 설사와 호중구 감소증이 높게 나타나게 된다.

약물 수용체

 

EGFR (epidermal growth factor receptor)

EGFR은 표피 성장인자 수용체로, 이 수용체의 tyrosine kinase가 활성되어 신호 전달을 통해 암세포가 증식할 수 있다. 항암제에 해당하는 EGFR 저해제는 EGFR tyrosine kinase의 활성을 막아서 결과적으로 암세포 증식을 막는다. 특히 비소세포성 폐암에 쓰인다. 이에 해당하는 약은 gefitinib, afatinib, erlotinib, lazertinib, osimertinib, dacomitinib 등이 있다. EGFR의 ATP 결합 부위 주변의 아미노산이 치환된 돌연변이일 때 EGFR 저해제의 결합력이 더 높아진다. 이때를 활성화 돌연변이라고 하며, 따라서 이런 돌연변이일 때 EFGR을 투여하도록 권고하고 있다.

HER2 (human epidermal growth factor receptor type 2)

정상세포에도 일부 존재하여 세포의 증식에 관여하기도 하지만, 유방암 세포에 과발현 된 HER2는 암세포의 증식 및 악성화에 관여한다. HER2 과발현 환자에 HER2 저해제 투여 시 반응률이 높으며 암세포의 증식을 효과적으로 억제할 수 있다. 이에 해당하는 약은 trastuzumab이 있다.